節目邀請馬家輝、劉擎、段志強、周軼君、張佳晶等文化學者，閻鶴祥、蒲熠星、劉宇、徐志勝、呼蘭、劉旸、吳樾等藝人嘉賓共20多位嘉賓組成的“走運團”，帶著各自的“人生之問”走進運河沿線城市，深入歷史遺跡，尋訪名人故里，體驗本地生活，在歷史與未來的相逢中，尋找當下的答案。節目沿中國大運河從南至北行走寧波、紹興、杭州、蘇州、揚州、淮安、淮北、洛陽、開封、濟寧、滄州、天津和北京等重要的運河城市，以多維視角和豐富的專業知識，帶領觀眾走進大運河，感受大運河，重新發現大運河，重新理解大運河。